5 
Препараты висмута по-прежнему эффективны в борьбе с высокорезистентной хеликобактерной инфекцией
Эффективность висмута для эрадикации штаммов Helicobacter pylori, устойчивых к антибиотикам: систематический обзор и метаанализ
Введение
Устойчивость Helicobacter pylori (H. pylori) к антибиотикам растет во всем мире, и висмутовая квадротерапия рекомендуется в качестве схемы первой линии во многих областях. Целью этого исследования было изучение того, улучшит ли висмут показатель эрадикации (ER) штаммов H. pylori, устойчивых к кларитромицину/ метронидазолу/ левофлоксацину, и насколько дополнительной эффективности может достичь висмут.
Методы
Двумя независимыми рецензентами были систематически изучены базы данных PubMed, EMBASE, Web of Science и Cochrane Central для рандомизированных контролируемых испытаний до 15 января 2022 года. Объединенные ER штаммов H. pylori, устойчивых к кларитромицину/метронидазолу/левофлоксацину, сравнивались между висмутсодержащими и невисмутсодержащими терапиями. Объединенные коэффициенты риска (RR) с 95% доверительными интервалами (CI) были рассчитаны с использованием модели случайных эффектов.
Результаты
Было включено восемь исследований, в которых приняли участие 340 человек. RR объединенных ER, сравненные между терапией, содержащей и не содержащей висмут, составили 1,83 для штаммов, устойчивых к кларитромицину (95% ДИ 1,16–2,89, объединенный ER: 76,9% против 36,6%, p = .009, I2 = 0%), 1,39 для штаммов, устойчивых к метронидазолу (95% ДИ 1,09–1,78, объединенный ER: 86,8% против 60,9%, p = .008, I2 = 37%), 2,75 для штаммов, устойчивых к двойному кларитромицину/метронидазолу (95% ДИ 1,01–7,52, объединенный ER: 76,9% против 18,2%, p = .05, I2 = 0%), и 1,04 для левофлоксацин-резистентные штаммы (95% ДИ 0,56-1,93, объединенный ER: 63,4% против 54,3%, p = .90; I2 = 60%). Висмут значительно увеличил ER штаммов с двойной резистентностью к кларитромицину, метронидазолу и двойной резистентностью на 40%, 26% и 59% соответственно. Анализ подгрупп продолжительности лечения показал, что значительно более высокая скорость эрадикации штаммов с антибиотикорезистентностью при терапии с висмутом, чем при терапии без висмута, наблюдалась только при 14-дневных схемах лечения, но не при 7-дневных схемах (p = .02 и .17 соответственно).
Выводы
Висмут был наиболее эффективен в улучшении ER штаммов H. pylori с двойной резистентностью, за которыми следовали штаммы с резистентностью к кларитромицину и метронидазолу. Продление лечения может существенно повысить эффективность висмута в преодолении устойчивости к антибиотикам.
info@mmd-ad.ru
Одной из основных терапевтических проблем на протяжении многих десятилетий являлось лечение язвенной болезни и хронического гастрита, а также профилактика рака желудка. На сегодняшний день установлено, что эти заболевания в большинстве случаев обусловлены инфекцией Helicobacter pylori. Основные принципы диагностики и лечения хеликобактерной инфекции с позиций доказательной медицины сформулированы в серии Маастрихтских консенсусов, которые являются основой соответствующих национальных рекомендаций. Обновление положений Маастрихтского консенсуса и национальных рекомендаций является естественным процессом по мере проведения рандомизированных исследований и накопления новой информации. Очередной Маастрихт VI/Флорентийский консенсус проходил 27–28 сентября 2021 г. во Флоренции с участием 41 эксперта из 29 стран. Проведено обсуждение наиболее важных вопросов, касающихся менеджмента инфекции H. Pylori, включая диагностику, лечение, включая борьбу с резистентной инфекцией, а также оценку прогноза и канцеропревенцию.
Резистентность H. pylori к антимикробным препаратам является определяющим фактором эффективности существующих протоколов эрадикации микроорганизма. Возможной резистентностью H. pylori к амоксициллину, тетрациклину и рифабутину можно пренебречь, так как ее частота обычно не превышает 2%. К препаратам висмута формирование устойчивости H. pylori отсутствует. Что касается кларитромицина, фторхинолонов и метронидазола, то резистентность к этим препаратам встречается повсеместно и является ключевой проблемой в лечении хеликобактерной инфекции.
В предыдущих версиях консенсуса содержались настоятельные рекомендации начинать эрадикационную терапию с определения региональной резистентности H. pylori к кларитромицину, фторхинолонам и метронидазолу [Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA, et al. Management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut. 2017;66(1):6-30. DOI:10.1136/gutjnl-2016-312288]. Если отсутствие чувствительности к какому-либо антибиотику в субпопуляции встречается у 15% населения и чаще, резистентность считается высокой, и использование этого лекарственного средства (ЛС) при эрадикации нецелесообразно. Однако даже в условиях самых широких возможностей системы здравоохранении определение региональной антибактериальной резистентности H. pylori является не всегда выполнимой задачей.
В этой ситуации предлагается учитывать ряд косвенных показателей:
1) индивидуальный недавний анамнез пациента по приему антибиотиков;
2) эффективность протокола, намеченного для применения, по личному опыту врача в последние годы;
3) эффективность протокола, намеченного для применения, по личному опыту коллег, работающих в том же регионе.
Если нет информации об этих показателях, как и данных о резистентности к кларитромицину, эксперты советуют априорно считать, что она высокая. Начинать лечение в этом случае рекомендуется с висмутсодержащей квадротерапии (ВКТ). Отмечено значительное преимущество невисмутовой сопутствующей квадротерапиии над последовательным вариантом эрадикации в случае резистентных к кларитромицину штаммов H. pylori. Частота эрадикации при использовании этих схем терапии составляет 92 и 62% соответственно [Gisbert JP, McNichol AG. Eradication of Helicobacter pylori infection with non-bismuth quadruple concomitant therapy. In: AU Rahman, MI Choudhary, eds. Frontiers in anti-infective drug discovery Bentham science publishers, 2020; p. 1-34].
По данным Европейского регистра по лечению инфекции H. pylori, как ВКТ, так и сопутствующий вариант эрадикационного протокола обеспечивает успех более чем в 90% случаев во всех регионах Европы. Другие схемы лечения хеликобактерной инфекции не позволяют достичь такого высокого результата. Положения нового консенсуса закрепляют важный момент в борьбе с возможной резистентной хеликобактерной инфекцией - если тестирование индивидуальной чувствительности невозможно, рекомендуемым лечением 1-й линии в регионах с высокой (>15%) или неизвестной резистентностью к кларитромицину является квадротерапия с препаратом висмута.
Важно отметить, что по мнению ведущих отечественных гастроэнтерологов общими мерами, повышающими эффективность эрадикации H. pylori, являются увеличение продолжительности курса лечения, надлежащий выбор ИПП и его дозы, включение в схемы эрадикации висмута трикалия дицитрата, прием антибиотика в более высоких дозах, включение пробиотиков и ребамипида в схемы эрадикации, а также повышение приверженности больных лечению. Использование двойной дозы ИПП 2 раза в день, 2-недельная продолжительность лечения и некоторое увеличение суточной дозы метронидазола в протоколе ВКТ успешно применяется уже несколько лет во всем мире под названием «оптимизированная эрадикационная терапия».
Повышение приверженности пациентов лечению также является важной составляющей в борьбе с хеликобактерной инфекцией, так как ежедневно на протяжении курса лечения ВКТ существует необходимость приема более 30 таблеток в день. Если взаимодействие «врач–больной» ограничивается уровнем комплаенса, сложно ожидать успешной эрадикации в большинстве случаев.
Еще одним важным компонентом успеха является продолжительность эрадикационного курса. Согласно положению консенсуса Маастрихт VI, продолжительность квадротерапии с препаратами висмута должна составлять 14 дней, если 10-дневные протоколы одинаково эффективны, их можно применять. Возможность применения 10-дневных протоколов эрадикационной терапии существует, если результаты такого лечения в данном регионе удовлетворительные, т.е. частота эрадикации превышает 80%. Необходимость увеличения длительности лечения до 14 дней является одним из компонентов «оптимизированной» эрадикации.
Особое внимание уделено ситуации, когда эрадикация проводится у пациента в регионе, в котором не отмечается резистентности к кларитромицину. В таком случае квадротерапия с препаратами висмута или тройная терапия с кларитромицином могут быть рекомендованы в качестве эмпирического лечения 1-й линии, если эффективность такого варианта будет доказана.
Представленное исследование еще раз подчеркивает высокую эффективность висмут-содержащей эрадикационной терапии даже у высокорезистентных штаммах H. Pylori.