9 
Лекарственная гепатотоксичность - взгляд из сегодняшнего дня
Тяжелое острое повреждение печени после начала приема гепатотоксичных препаратов - данные реальной клинической практики.
Введение
Текущие подходы к классификации гепатотоксического потенциала лекарств основаны на кумулятивных отчетах о случаях острого поражения печени (ОПП), которые не учитывают размер популяции, подвергшейся воздействию. Существует мало доказательств из реальной клинический практики (данных, касающихся состояния здоровья пациентов и/или предоставления медицинской помощи, регулярно собираемых из источников за пределами исследовательской среды) о частоте возникновения тяжелой ОПП после начала приема лекарств, с учетом продолжительности воздействия.
Цель исследования
Определить наиболее потенциально гепатотоксичные лекарства на основе реальных показателей заболеваемости тяжелой ОПП и изучить, как эти показатели соотносятся с категоризацией, основанной на отчетах о случаях.
Методы
Эта серия когортных исследований была проведена на основе данных, полученных от Министерства по делам ветеранов США, о лицах без предшествующих заболеваний печени или желчевыводящих путей, которые начали принимать предполагаемые гепатотоксичные препараты в амбулаторных условиях в период с 1 октября 2000 года по 30 сентября 2021 года. Данные анализировались с июня 2020 года по ноябрь 2023 года. В анализ включались данные о случаях начатого амбулаторно приема любого из 194 препаратов, для которых ранее были опубликованы 4 или более сообщений о гепатотоксичности.
Результаты
Регистрировались случаи госпитализации по поводу тяжелого ОПП, которое констатировалось при соответствии критериям (их определяли в стационаре):
(1) уровень аланинаминотрансферазы более 120 ЕД/л плюс уровень общего билирубина более 2,0 мг/дл или
(2) международное нормализованное отношение 1,5 или выше плюс уровень общего билирубина более 2,0 мг/дл, зарегистрированные в течение первых 2 дней после поступления. Диагноз острого или хронического заболевания печени или желчевыводящих путей, зарегистрированный во время последующего наблюдения или как диагноз при выписке из госпитализации с тяжелым ОПП, был поводом для цензурирования данных. В этом исследовании были рассчитаны скорректированные по возрасту и полу показатели заболеваемости тяжелым ОПП и сравнены наблюдаемые показатели с категориями гепатотоксичности на основе совокупных опубликованных отчетов о случаях гепатотоксичности.
В исследование было включено 7 899 888 пациентов из 194 когорт, принимавших лекарства (средний [SD] возраст, 64,4 [16,4] года, 7 305 558 мужчин [92,5%], 4 354 136 человек [55,1%] с полипрагмазией). Показатели заболеваемости тяжелым ОПП варьировались от 0 событий на 10 000 человеко-лет (кандесартан, миноциклин) до 86,4 событий на 10 000 человеко-лет (ставудин). Семь препаратов (ставудин, эрлотиниб, леналидомид или талидомид, хлорпромазин, метронидазол, прохлорперазин и изониазид) продемонстрировали показатели 10,0 или более событий на 10 000 человеко-лет, а 10 (моксифлоксацин, азатиоприн, левофлоксацин, кларитромицин, кетоконазол, флуконазол, каптоприл, амоксициллин-клавуланат, сульфаметоксазол-триметоприм и ципрофлоксацин) продемонстрировали показатели от 5,0 до 9,9 событий на 10 000 человеко-лет. Из этих 17 препаратов с самыми высокими наблюдаемыми показателями тяжелой ОПП, 11 (64%) не были включены в самую высокую категорию гепатотоксичности на основании отчетов о случаях гепатотоксичности.
Выводы
В этом исследовании показатели заболеваемости тяжелым ОПП с использованием данных реальной клинической практики позволили определить наиболее потенциально гепатотоксичные препараты. Эти данные могут служить инструментом для исследования сигналов безопасности о гепатотоксичности, полученных из отчетов о таких случаях. Количество отчетов о случаях неточно отражало наблюдаемые показатели тяжелого ОПП после начала приема лекарств.
info@mmd-ad.ru
С постоянно растущим количеством рецептурных и безрецептурных препаратов, поступающих на рынок, точная диагностика лекарственного поражения печени (ЛПП) остается постоянной проблемой. У практикующего врача представление о гепатотоксичности назначаемых им лекарственных препаратов часто основано на данных, которые лишь отдаленно отражают реальное положение вещей.
Как правило, внимание привлекают данные предрегистрационных клинических исследований препаратов, которые служат основой для соответствующего раздела инструкции по медицинскому применению препарата. Со временем эти сведения дополняются данными наблюдательных многоцентровых исследований. Однако основным источником должны служить сведения о случаях гепатотоксичности, получаемые из реальной клинической практики, которые собираются на базе подаваемых врачом сообщениях о случаях нежелательных лекарственных реакций.
Подавать проактивно такие сообщения - важная часть работы врача, однако широко известно, что качество данных по фармбезопасности, основанных на сообщениях, подаваемых врачами, в разных странах отличаются. Причин низкого уровня такой врачебной активности много, разбираться в них не является целью данной статьи. Однако врачу необходимо понимать, что отсутствие таких данных из реальной клинической практики способно исказить реальную картину безопасности лекарственной терапии и сказаться на результатах лечения.
Другим следствием низкой дисциплины врачей в отношении фармбезопасности можно считать неадекватную оценку гепатотоксичности тех или иных препаратов. Примером могут служить статины, которым практикующими врачами традиционно приписывается негативное воздействие на печень, что, к сожалению, ведет к снижению частоты назначений среди пациентов, которые в этом нуждаются, либо к использованию неадекватных (недостаточных) дозировок. Все вместе приводит к снижению числа положительных результатов лечения. Так, по данным исследования ЭССЕ РФ распространенность гиполипидемической терапии в популяции нуждающихся в этом пациентов составляет менее 10 % [Драпкина О.М., Имаева А.Э., Куценко В.А., Капустина А.В., Баланова Ю.А., Максимов С.А., Муромцева Г.А., Котова М.Б., Карамнова Н.С., Евстифеева С.Е., Литинская О.А., Покровская М.С., Имаева Н.А., Филичкина Е.М., Ивлев О.Е., Свинин Г.Е., Гоманова Л.И., Долудин Ю.В., Ефимова И.А., Борисова А.Л., Назаров Б.М., Яровая Е.Б., Репкина Т.В., Гоношилова Т.О., Кудрявцев А.В., Белова Н.И., Шагров Л.Л., Самотруева М.А., Ясенявская А.Л., Чернышева Е.Н., Глуховская С.В., Левина И.А., Ширшова Е.А., Доржиева Е.Б., Урбанова И.З., Боровкова Н.Ю., Курашин В.К., Токарева А.С., Рагино Ю.И., Симонова Г.И., Шрамко В.С., Никулин В.Н., Аслямов О.Р., Хохлова Г.В., Соловьева А.В., Родионов А.А., Крячкова О.В., Шамурова Ю.Ю., Танцырева И.В., Барышникова И.Н., Атаев М.Г., Раджабов М.О., Исаханова М.М., Уметов М.А., Эльгарова Л.В., Хакуашева И.А., Ямашкина Е.И., Есина М.В., Куняева Т.А., Никитина А.М., Саввина Н.В., Спиридонова Ю.Е., Наумова Е.А., Кескинов А.А., Юдин В.С., Юдин С.М., Концевая А.В., Шальнова С.А. Дислипидемии в Российской Федерации: популяционные данные, ассоциации с факторами риска. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2023;22(8S):3791. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2023-3791. EDN: DGYJLA].
С другой стороны, для адекватности оценки гепатотоксичесского потенциали необходимо учитывать экспозицию препарата, то есть, соотносить число случаев ЛПП с числом принимающих препарат пациентов. В странах с распространенной высокой дисциплиной сообщений по фармбезопасности статистические данные сообщают, что ЛПП возникает у 14–19 человек на 100 000. 1 эти цифры не учитывают высокие показатели смертности и расходы на здравоохранение, связанные с острой печеночной недостаточностью, связанной с ЛПП.
В представленном исследовании авторы предложили современный и даже инновационный фармакоэпидемиологический подход, который позволяет существенно улучшить понимание риска для пациента гепатотоксических эффектов. Так, некоторые выявленные в исследовании препараты с высоким потенциалом гепатотоксичности, не относятся, по данным ресурса LiverTox [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547852/]
При этом, другая часть препаратов оказалась не настолько гепатотоксичными, как это считалось ранее.
В любом случае, стремление к получению хороших результатов лечения должно включать оценку потенциала гепатотоксичности назначаемых препаратов, в том числе и для того, чтобы организовать систему более адекватной системы наблюдения (клиническую, лабораторную и/или инструментальную) за пациентом, принимающего назначенные лекарства.