Актуальность проблемы

Среди демиелинизирующих заболеваний рассеянный склероз (РС) - самое распространенное и, к сожалению, безжалостное. Полностью излечить РС в современном мире нельзя, но это не значит, что для пациентов с таким диагнозом надежды нет. Для достижения стойкой ремиссии назначаются препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС), главная цель которых – остановить процесс разрушения миелина.

В настоящее время решение о назначении ПИТРС принимает врачебная комиссия (ВК) медицинского учреждения, где наблюдается пациент, с привлечением специалистов по РС. На заседании ВК обсуждается история болезни пациента и с учетом развития болезни, типа течения РС, наличия показаний и противопоказаний к терапии принимается решение о назначении ПИТРС. Иммунопатогенетическое инновационное лечение пациентов с РС обеспечивается за счет регионального или федерального бюджетов. Включение заболеваний в Федеральную программу высокозатратных нозологий (в настоящее время это «14 ВЗН») позволяет осуществлять закупки лекарств из средств федерального бюджета, что увеличивает доступность новых дорогостоящих препаратов для пациентов с РС.

Вместе с тем, выбор препарата для лечения РС – проблема острая даже для опытного невролога. Высокая эффективность ПИТРС обусловлена их механизмом действия, который имеет «обратную сторону» - выраженные побочные явления. Сложность применения препаратов требует постоянного обучения и патронажа пациентов. Поэтому в представленном обзоре мы остановимся на положительных и отрицательных чертах основных групп ПИТРС, чтобы помочь клиницисту сделать осознанный профессиональный выбор, учитывая индивидуальные особенности пациента.

Препараты интерферона

Препаратами первой линии являются интерфероны β-1B. Их механизм влияния на патогенетический процесс до конца не выяснен, но именно с них началась история лечения РС.

В настоящее время интерферон бета-1b выпускается в виде двух лекарственных форм — лиофилизат для приготовления инъекционного раствора Бетаферон® («Байер АГ», Германия), Инфибета® (АО «ГЕНЕРИУМ», Россия) и готовый к использованию раствор Интерферон бета-1b (АО «БИОКАД», Россия). Препарат вводится подкожно самостоятельно или с помощью другого человека один раз в два дня. В начале лечения лучше проводить инъекции под контролем специалиста, а затем можно выполнять их в домашних условиях, но именно это и является серьезным фактором, приводящим к осложнениям при применении интерферонов. Для исключения ошибок в технике выполнения инъекции необходимо либо обучить пациента самостоятельному введению препарата, либо предоставить ему средства, повышающие уровень комфортности терапии – такие, например, как автоинжектор. Кроме того, время лечения интерфероном бета-1b может появиться гриппоподобный синдром, проявляющийся повышением температуры, ознобом, головной болью, чувством усталости. На месте инъекции могут возникать кожные реакции, например, зуд, покраснение, отечность. Интенсивность и частота возникновения этих побочных эффектов сильнее всего выражены в начале терапии и по мере продолжения лечения нежелательные явления полностью проходят, но с психологической точки зрения они оказывают существенное влияние на приверженность пациента лечению. Многие больные, испытав гриппоподобный синдром, самостоятельно меняют режим дозирования и кратности приема, или же вообще отказываются от лечения.

Для того, чтобы помочь пациентам справиться со сложностями при лечении интерферонами, под эгидой профессиональных врачебных ассоциаций или общественных организаций (таких, например, как ОООИБРС – общероссийская общественная организация инвалидов больных рассеянным склерозом) создаются специализированные патронажные службы, осуществляющие регулярный мониторинг состояния пациентов, обучение технике инъекций, а также предоставляющие средства повышения качества жизни пациента на фоне терапии.

Глатирамера ацетат

К препаратам первого ряда относят также глатирамера ацетат (Копаксон) – специфический иммуномодулирующий препарат для лечения РС. По химическому строению глатирамера ацетат имеет элементы сходства с основным белком миелина, деструкция которого является одним из важных звеньев патогенеза процесса демиелинизации, лежащего в основе развития РС. Копаксон эффективен для лечения ремиттирующего РС и клинически изолированного синдрома.

Клинические исследования глатирамера ацетата начались еще в 1977 г., в 1996 г. препарат был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration, FDA) для лечения ремиттирующего РС. И в настоящее время препарат не потерял своей значимости и актуальности при лечении пациентов с РС.

Несмотря на существующее большое количество данных о механизме действия глатирамера ацетата, специалисты не пришли к единому мнению на этот счет. Действие препарата в основном связывают с ГА-активированными на периферии и прошедшими гематоэнцефалический барьер лимфоцитами. Постоянное введение препарата, имеющего сходство с аутоантигеном, индуцирует развитие специфичной по отношению к миелину иммунной толерантности и снижение аутоиммунного ответа при РС.

Механизм действия глатирамера ацетата связан с влиянием как на воспалительный, так и на нейродегенеративный процессы в центральной нервной системе. ГА-реактивные T-хелперные клетки 2 типа (Тh2-клетки) оказывают двойное действие: индуцируют подавление воспаления в центральной нервной системе посредством повышения продукции противовоспалительных цитокинов и способствуют нейропротекции за счет активации секреции нейротрофинов. Подавляя иммунный ответ, ГА-активированные лимфоциты способствуют регенерации нейронов.

Нейропротекция является перспективным направлением в лечении РС. Нейротрофический фактор мозга – потенциальный нейротрофический фактор, влияющий на дифференцировку и выживаемость нейронов, обеспечивающий некоторые функции нейронов и глии. Человеческие ГА-активированные Т-клетки продуцируют нейротрофический фактор мозга, обеспечивая нейропротекцию центральной нервной системы.

Обладая высокой эффективностью в отношении РС, глатирамера ацетат имеет также и негативные свойства, включающие как нежелательные явления (НЯ), так и сложности при применении. Самым распространенным нежелательным явлением при использовании этого препарата является липодистрофия в местах инъекций. С связи с этим при выборе ГА для лечения РС требуется учитывать, насколько хорошо пациент будет справляться с возможными НЯ как в соматическом, так и в психологическом аспектах.

Финголимод (FTY720) – относительно новый препарат из группы модуляторов сфингозин-1-фосфат-рецепторов (S1P). Финголимод представляет собой структурный аналог эндогенного сфингозина, который играет ключевую роль в развитии нейровоспалительных процессов.

Действие препарата основано на модуляции S1P-рецепторов лимфоцитов. Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимода фосфата. В низких наномолярных концентрациях финголимод фосфат связывается с S1P-рецепторами 1-, 3- и 4-го типов лимфоцитов и быстро проникает в центральную нервную систему (ЦНС) через ГЭБ, связываясь с S1P-рецепторами 1-, 3- и 5-го типов клеток ЦНС. Связывая S1P-рецепторы лимфоцитов, финголимод фосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к обратимому перераспределению лимфоцитов в организме и снижению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани.

Высокая эффективность финголимода позволяет назначать его при быстропрогрессирующем ремиттирующем тяжелом РС, а также при непереносимости терапии ИФН и высокоактивном течении заболевания. Вместе с тем, у этого препарата самый широкий спектр противопоказаний и НПЯ. Так, финголимод не назначается подросткам и лицам старше 65 лет, а также пациентам со сниженным иммунитетом в связи с сопутствующим заболеванием или вследствие приема ИСТ, включая циклоспорин, митоксантрон и т.д.; ВИЧ-инфицированным. С осторожностью применяют при наличии сердечно-сосудистых заболеваний и функциональных нарушениях со стороны печени и почек.

Среди зафиксированных НПЯ финголимода числится синдром внезапной смерти и многие другие серьезные реакции. В связи с этим со стороны врача должен осуществляться непрерывный мониторинг состояния пациента, начиная с первой дозы, в течение всего периода терапии, и после ее окончания. Это усложняет работу с такими пациентами и требует наличия специальной патронажной службы.

Моноклональные антитела

Наиболее современным и перспективным подходом к терапии РС в настоящий момент является использование препаратов моноклональных антител: натализумаб, алемтузумаб, окрелизумаб, ритуксимаб и другие.

В ходе клинических исследований эффективности и безопасности препаратов моноклональных антител при рецидивирующих формах РС было показано, что этот класс препаратов превосходит по своей эффективности стандартную терапию РС (интерферон бета-1а) в отношении уменьшения СЧО, замедления прогрессирования, уменьшения МР-признаков активности заболевания, а также позволяет у 48% пациентов достичь статуса NEDA. При этом, к примеру, препарат окрелизумаб обладает приемлемым профилем безопасности и удобством применения (в/в введение 1 раз в 6 мес.). Применение моноклональных антител позволяет добиться замедления прогрессирования заболевания у пациентов с активным РС и улучшения их качества жизни. В многочисленных клинических наблюдениях эти препараты доказали свою эффективность и безопасность применения. Для предотвращения возникновения обострений и осложнений, начало терапии должно быть по возможности более ранним, что дает возможность приостановить процесс прогрессирования и нарастание инвалидизации.

Однако на сегодняшний день эти препараты являются наименее доступными и наименее изученными, что вызывает определенные сложности при включении их в повестку дня заседаний ВК по выбору ПИТРС. Решение о назначении препаратов моноклональных антител – это результат индивидуализированного подхода к каждому пациенту с учетом всех аспектов болезни и соотношения риск-польза.

Наиболее распространенные НЯ при применении ПИТРС

Местные реакции. Учитывая инъекционный способ применения ПИТРС, наиболее частыми НЯ являются реакции в месте инъекции — гиперемия, зуд, отек, боль, которые могут возникать как в момент введения препарата, так и после него. В основе патогенеза местных реакций лежит выделение медиаторов воспаления на внедрение чужеродного макромолекулярного соединения, однако важную роль играет не только состояние организма, но и ряд характеристик лекарственного средства (рН раствора, диаметр иглы), техника выполнения инъекции, а также, вероятно, неполная биологическая эквивалентность молекул. По имеющимся на сегодняшний момент данным, при использовании интерферона (ИФН) β-1b 250 мкг подкожно через день, встречаемость местных НЯ составила 69%, ИФН β-1а 44 мг подкожно 3 раза в неделю — 85%, ИФН β-1а 30 мг внутримышечно 1 раз в неделю — 33%, глатирамера ацетата подкожно ежедневно — 57%. Уменьшение выраженности местных реакций возможно при использовании некоторых приспособлений для инъекций и игл меньшего диаметра, улучшает ситуацию и применение местных противовоспалительных средств и анестетиков. Некрозы в местах инъекций встречаются относительно редко, частота их не превышает 1—3%, липоатрофия в виде локальной атрофии подкожной жировой клетчатки специфична для глатирамера ацетата — 15%, и в редких случаях встречается при использовании подкожных ИФН.

Системные реакции. Наиболее распространенной системной реакцией на препараты ИФН является гриппоподобный синдром, включающий повышение температуры тела, озноб, головную боль. Патогенез развития этого состояния связан с изменением баланса цитокинов и непосредственным пирогенным влиянием на ЦНС (гипоталамус). Часто, особенно при длительном использовании, системные реакции на введение ИФН могут проявляться миалгиями, слабостью, преимущественно в ногах, чувством усталости. Встречаемость гриппоподобного синдрома при терапии ИФН β-1b составила 52—77%, ИФН β-1а для подкожного введения — 45—69%, ИФН β-1а для внутримышечного введения — 53—76%. Отмечается связь выраженности гриппоподобного синдрома с возрастом пациента (он встречается у 60% пациентов в возрасте 18—28 лет и только у 37% — в возрасте 42—50 лет), индексом массы тела (чем выше масса тела, тем меньше вероятность развития синдрома) и длительностью использования (в среднем через 1 год терапии частота гриппоподобного синдрома составляет 22—34%). Коррекция состояния достигается профилактическим приемом антипиретиков (парацетамол, ибупрофен) и перенесением времени инъекции на вечер. Гриппоподобный синдром является одной из самых частых причин прекращения применения ПИТРС.

Такие системные НЯ как депрессия и суицидальное поведение также оказывают влияние на качество жизни пациентов. Показано, что использование препаратов ИФН повышает риск развития депрессии, при этом использование глатирамера ацетата не приводит к подобному эффекту.

Для глатирамера ацетата наиболее значимым системным НЯ является постинъекционная реакция — боль в груди, учащенное сердцебиение, состояние тревоги, одышка, затрудненное глотание; по данным предрегистрационных клинических исследований III фазы встречаемость данного состояния составила 15%. Механизм возникновения реакции, вероятно, связан с «цитокиновым штормом» в ответ на введение глатирамера ацетата и является главной причиной отказа пациентов от терапии.

Параклинические реакции. Среди параклинических НЯ на фоне использования ИФН наиболее часто встречаются повышение уровня печеночных ферментов, нейтро-, лимфо-, реже — тромбоцитопения. Изменение этих показателей может служить критерием токсичности используемой дозы лекарственного препарата.

Повышение уровня печеночных ферментов, в первую очередь аланин-аминотрансферазы (АлАТ), реже аспартат-аминотрансферазы (АсАТ), в большинстве случаев не имеет клинических проявлений и, по данным КИ III фазы, обычно встречается в первые 12 недель от начала терапии. Так, при использовании ИФН β-1b повышение уровня АлАТ в первые 12 недель наблюдалось у 20%, а АсАТ — у 9% пациентов, спустя 5 лет подобные отклонения отмечались лишь у 4 и 0% пациентов соответственно. В течение 6 лет проведения КИ 3 фазы ИФН β-1а для внутримышечного введения транзиторное повышение уровня АлАТ и АсАТ было выявлено у 44 и 27% пациентов соответственно, а ИФН β-1а для подкожного введения 44 мкг — соответственно у 23 и 54%. Обычно повышение АлАТ и АсАТ соответствует 1-му уровню токсичности и не требует изменения схемы терапии.

Изменения со стороны гемограммы более характерны для отдаленного периода терапии: нейтропения, как правило, возникает после 1-го года терапии и длится до 5 лет; лимфопения возникает позже, однако продолжается более длительное время. Несмотря на относительно частую встречаемость этих состояний у пациентов, получающих ПИТРС, они не приводят к возникновению клинической симптоматики. В течение первых 2 лет наблюдений снижение уровня лейкоцитов отмечалось у 20% больных, получавших ИФН β-1а для подкожного введения по 22 мкг, и 27% — получавших ИФН β-1а для подкожного введения по 44 мкг.

В отношении глатирамера ацетата подобных изменений активности печеночных ферментов и снижения содержания клеток крови при КИ и последующем использовании препарата выявлено не было.

Выводы

Выбор препарата для лечения РС должен осуществляться с учетом профиля безопасности и эффективности, а также с учетом возможностей пациента полностью и грамотно следовать врачебным предписаниям.

В настоящее время наиболее широко применяемыми ПИТРС в нашей стране являются ИФН и глатирамера ацетат, и большинство пациентов получают лечение, основанное именно на этих препаратах. Наиболее перспективными выглядят препараты моноклональных антител, но их широкое внедрение в клиническую практику требует определенного времени, накопления данных и подготовки доказательной базы.