Болезнь Альцгеймера (БА) — это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, которое является одной из наиболее частых причин деменции у пациентов старшей возрастной групп. Распространенность БА увеличивается с возрастом от 1% в 60—64 года до 40% у лиц старше 85 лет. Специалисты ожидают, что к 2040 году 80 миллионов пожилых людей во всем мире будут страдать от этого вида деменции. В 2015 г. заболеваемость БА оценивалась в 9,9 млн. человек, что является эквивалентом одного нового случая каждые 3 секунды. Статистика тревожная, особенно если учесть, что распознать болезнь Альцгеймера на ранних стадиях не всегда удается, ведь симптомы поначалу не выглядят поводом для обращения за медицинской помощью.

Традиционно неврологи в течении БА выделяют три основные стадии: мягкую, умеренную и тяжелую деменцию. Иногда выделяют две дополнительные стадии: доклиническую и умеренно-тяжелую (промежуточную между умеренной и тяжелой).

Доклиническая стадия характеризуется начальными признаками мнестического и интеллектуального снижения, так называемое мягкое когнитивное снижение (термин введен B. Reisberg и соавт. в 1988 г.). Оно проявляется в виде постоянной легкой забывчивости с неполным воспроизведением событий, небольшими затруднениями в определении временны́х отношений и в мыслительных операциях. При этом социальная или профессиональная деятельность сохранены или фиксируются незначительные ухудшения, а повседневные, рутинные виды активности не страдают. Именно поэтому эта самая важная с точки зрения эффективности лечения стадия часто игнорируется, состояние постепенно ухудшается.

На стадии мягкой степени выраженности деменции нарушения памяти, особенно на текущие события, становятся очевидными для окружающих. Пациенты испытывают сложности с ориентировкой во времени и пространстве (географическое ориентирование). Возникают явные сложности с мыслительными операциями, особенно с абстрактным мышлением, снижаются способности к обобщению, сравнению, вынесению суждений. Пациент уже не может самостоятельно выполнять финансовые операции, вести корреспонденцию, путешествовать, хотя еще сохраняет возможность самообслуживания и относительно независимого проживания. На прием к неврологу пациенты на этой стадии попадают достаточно часто. Именно на этом этапе необходимо как можно точнее провести дифференциальную диагностику и определить план лечения.

При подтвержденном диагнозе Болезни Альцгеймера врачу необходимо взвешенно и тщательно подойти к выбору препарата для лечения.

Традиционно стартом терапии БА являются такие препараты как донепезил, мемантин или их сочетание. Однако в настоящее время существует достаточно широкий арсенал средств, позволяющий сделать выбор препарата более индивидуальным.

Современная патогенетическая терапия БА предусматривает сочетание медикаментозного воздействия, направленного на компенсацию утрат (холинергическая или глутаматергическая), с нейтротрофическим и нейропротективным. В последние десятилетия разрабатывались стратегии лечения, мишенью которых были как признанные звенья патогенеза нейродегенеративного процесса, лежащего в основе БА, так и на последствия тех нарушений, которые возникают на клеточном и молекулярном уровне в ходе развития болезни. Так были ссфформированы основные линии патогенетической терапии БА. Лучше всего изучена компенсаторная (заместительная) терапия, направленная на преодоление дефицита нейротрансмиттеров в различных системах нейронов, которые в разной степени страдают при БА.

В последнее время проводится множество нейрохимических исследований, в ходе которых было показано, что на первом месте при БА стоят нарушения холинергической системы. Клинически это проявляется расстройствами памяти и способности к приобретению новой информации, утратой ориентировки и распадом прежних знаний и навыков. Было установлено, что выраженность холинергических нарушений напрямую связана с тяжестью деменции, гибелью нейронов, а также с числом выявляемых сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков в клетках — основных морфологических признаков БА.

Для преодоления холинергической недостаточности используются ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ). В настоящее время для лечения БА одобрены четыре ингибитора АХЭ — такрин, донепезил, ривастигмин, галантамин. Эта группа рассматривается как препараты «первой линии» в лечении БА. Эффективность этих препаратов, также, как и безопасность их применения у больных БА на стадии мягкой и умеренной деменцией, были продемонстрированы в многочисленных отечественных и зарубежных клинических исследованиях. Отмечается дозозависимость терапевтического эффекта. Важно, что наибольшую результативность лечение имеет у пациентов с относительно более сохранными высшими психическими функциями. Рекомендуемая минимальная продолжительность лечения 6 мес.

С учетом того, что основные клинические проявления при БА затрагивают память пациентов, современные терапевтические стратегии направлены на повышение приверженности лечению и сосредоточены как на упрощении схем приема препаратов, так и на новых методах их доставки. Они включают препараты с пролонгированным высвобожденим, сублингвальные и интраназальные формы или трансдермальные системы доставки. В настоящее время на рынке доступны капсулы пролонгированного действия галантамина и ривастигмин в форме трансдермальной терапевтической системы (ТТС) (ТТС ривастигмина, экселон-пластырь).

Ривастигмин является центрально избирательным псевдообратимым (медленно обратимым) ингибитором холинэстеразы карбаматного типа, имеющим двойное действие. Ривастигмин ингибирует как АХЭ, так и бутирилхолинэстеразу (БуХЭ) и обладает тропностью к клеткам гиппокампа и коры больших полушарий, т. е. к тем областям головного мозга, которые в наибольшей мере вовлекаются в патологический процесс при БА. Эффективность перорального ривастигмина была продемонстрирована в клинических испытаниях с участием более 3000 больных БА.

Ривастигмин в форме пластыря обеспечивает непрерывную доставку препарата через кожу в кровь, позволяет избегать пиков концентрации препарата в плазме, которые наблюдаются при пероральном применении. Это приводит к уменьшению нежелательных эффектов и обеспечивает более простой и легко контролируемый прием препарата. Эти преимущества ТТС повышают приверженность лечению. При этом ТТС при меньшей частоте нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и лучшей переносимости обладает равной эффективностью с пероральной формой ривастигмина.

Эффективность и безопасность ТТС ривастигмина оценивались в международном рандомизированном двойном слепом исследовании, включавшем 1195 пациентов с легкой и умеренной степенью БА. Во всех группах пациентов, получавших ривастигмин (пластыри и капсулы), было установлено значительное улучшение состояния по шкалам ADAS-cog и ADCS-CGIC через 24 недели терапии по сравнению с плацебо. Различия между двумя формами ривастигмина (капсулы и трансдермальные пластыри) были наиболее выражены в отношении нежелательных явлений. Так, в группе больных БА, лечившихся пластырем 9,5 мг/24 ч, только у 7% и 6% отмечались тошнота и рвота, тогда как у пациентов, получавших капсулы в дозе 12 мг/сут эти нежелательные явления выявлялись у 23% и 17%. Таким образом, ТТС ривастигмина является эффективным вариантом лечения БА и его следует использовать в качестве терапии первого выбора при легкой и умеренной деменции.

Галантамин — холиномиметический препарат, обладающий уникальным для ингибиторов ацетилхолинэстеразы (АХЭ) двойным механизмом действия. Он усиливает эффекты ацетилхолина не только за счет обратимого ингибирования АХЭ, но и за счет модулирования никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.

Однократный режим дозирования галантамина в капсулах пролонгированного действия удобен для пациентов с БА и их опекунов. Применение такой лекарственной формы повышает комплаентность лечению. В сравнительных исследованиях биодоступности галантамина в форме капсул с длительным высвобождением активного вещества при приеме в дозе 24 мг 1 раз в сутки и в форме таблеток с немедленным высвобождением активного вещества при приеме по 12 мг 2 раза в сутки была показана биоэквивалентность этих лекарственных форм. В 2-летнем плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием более 2000 пациентов терапия галантамином в виде капсул пролонгированного действия в дозе до 24 мг/сут привела к значимому снижению смертности больных БА по сравнению с плацебо и значимому замедлению прогрессирования когнитивного дефицита и большей сохранности повседневной активности по сравнению с группой плацебо у пациентов с БА легкой или средней степени тяжести.

Донепезил — производное пиперидина — является высокоспецифичным обратимым ингибитором центральной АХЭ. Препарат обладает высокой биодоступностью (100%). Донепезил имеет сравнительно небольшую активность в отношении периферической АХЭ и хорошо переносится. Сочетание с одноразовым приемом сделало его популярным препаратом в лечении БА.

K. Rockwood и соавт, выполнившим мультицентровое 52-недельное открытое исследование у пациентов с мягкой и умеренной стадиями БА, удалось определить терапевтические мишени при лечении донепезилом в зависимости от оценки, сделанной врачом или опекуном. По оценке клинициста терапевтическими мишенями донепезила являются: когнитивные функции (85% от всех больных), функциональные возможности пациентов (68%), поведенческие нарушения (57%), социальное взаимодействие (52%) и досуг (20%). Лица, ухаживающие за больными, указывали в качестве терапевтических мишеней функциональную активность (86%), познавательные функции (83%), досуг (76%), поведение (57%) и социальное взаимодействие (49%).

Длительное лечение донепезилом представляется безопасным и эффективным. Холинергические побочные эффекты, такие как диарея, тошнота и рвота, являются временными и не тяжелыми, и наблюдаются примерно у 20% пациентов. Симптоматическая брадикардия — другое потенциальное нежелательное явление у пациентов с деменцией, принимающих ингибиторы АХЭ. На фоне терапии ингибиторами АХЭ риск брадикардии может возрастать по мере увеличения дозы препарата, поэтому мониторинг частоты сердечных сокращений важен для ппаациентов, получающих ингибиторы АХЭ.

Особый интерес представляют исследования влияния ингибиторов АХЭ на поведенческие и психотические расстройства у больных БА. Известно, что поведенческие и психотические расстройства, сопровождающие развитие деменции на разных этапах ее формирования, имеют место у 60% пациентов с БА. У 48% пациентов с БА по крайней мере один поведенческий симптом выявляется при первичном обращении, а у 83% больных — при последующем наблюдении. Выделяют следующие группы поведенческих и психопатологических расстройств, встречающихся при БА: психотические (бредовые, галлюцинаторные и галлюцинаторно-бредовые) расстройства, депрессивные симптомы, а также собственно поведенческие нарушения (агрессия, блуждание, двигательное беспокойство, насильственные крики, неуместное сексуальное поведение и др.).

Применение у больных БА заместительной терапии положительно влияет на выраженность поведенческих и психотических симптомов деменции и существенно уменьшает необходимость использования психотропных средств для коррекции этих состояний, а в ряде случаев позволяет полностью отказаться от приема психотропных средств. Результаты выполненных ранее исследований ингибиторов АХЭ, и в частности галантамина, свидетельствуют о том, что назначение этих препаратов на стадии мягкой и умеренной деменции позволяет не только уменьшить тяжесть когнитивных расстройств и функционального дефицита в повседневных видах деятельности, но и оказывается достоверно эффективным по отношению к целому ряду поведенческих и психотических симптомов, таких как тревога, апатия, расторможенность. Это подтверждается достоверной редукцией общего показателя нейропсихиатрического опросника (NPI), позволяющего оценивать выраженность различных поведенческих и психопатологических симптомов деменции.

В последние десятилетия успешно разрабатывались биологические обоснования другого направления патогенетической терапии БА — глутаматергической фармакотерапии. Благодаря достижениям молекулярной биологии, представления о функционировании глутаматергической системы в ЦНС значительно расширились. Установлено, что глутамат как нейротрансмиттер играет существенную роль во многих физиологических процессах ЦНС. Обнаружено, что при БА содержание глутаматных рецепторов в области гиппокампа значительно снижено, причем степень снижения коррелирует с тяжестью деменции. Доказаны нейротоксические свойства глутамата (явление эксайтотоксичности).

Основным препаратом глутаматергической стратегии терапии БА является мемантин. Препарат сочетает свойства низкоаффинного неконкурентного антагониста NMDA-рецепторов и агониста АМРА (амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионат) глутаматных рецепторов. Препарат хорошо переносится, что сочетается с отсутствием серьезных побочных эффектов. Мемантин рекомендуется в качестве препарата выбора при лечении умеренной и тяжелой деменции. У больных с умеренно тяжелой и тяжелой деменцией мемантин способен вызывать позитивный симптоматический эффект на уровне еще сохранившихся глутаматергических синапсов, способствуя улучшению моторных функций и поддержанию повседневной активности пациента. Всю суточную дозу мемантина, так же как и ингибиторов холинэстеразы, рекомендуется применять одномоментно, один раз в день, для повышения приверженности терапии за счет упрощения режима дозирования препарата и повышения комплаентности. Такая терапевтическая схема является более удобной для пациентов и их опекунов, обеспечивая простоту применения и необходимый лечебный эффект. Проведенные исследования показали, что схема терапии с одноразовым приемом суточной терапевтической дозы мемантина не отличается по своей эффективности и переносимости от стандартной схемы лечения с разделением суточной дозы препарата на 2 приема.

Сравнительное изучение безопасности и переносимости двух разных режимов дозирования мемантина у пациентов с умеренно выраженной и умеренно тяжелой деменцией, обусловленной БА, было проведено в Научном центре психического здоровья РАН. В процессе лечения +в обеих исследуемых группах (с одноразовым и двухразовым приемом) отмечалась достоверная положительная динамика в оценках памяти и других интеллектуальных функций, а также в отношении моторных и эмоциональных нарушений. Кроме того, отмечено повышение уровня спонтанной активности, улучшение концентрации внимания, увеличение темпа деятельности больных и уменьшение выраженности ряда поведенческих и психотических симптомов деменции (ажитация и агрессия, раздражительность и неустойчивость настроения, аберрантное моторное поведение). При этом при одноразовой схеме приема мемантина была выявлена более выраженная редукция поведенческих и психотических нарушений по сравнению с двухразовым приемом препарата, хотя значимых межгрупповых различий не было установлено.

Среди форм выпуска мемантина преобладают твердые (таблетки, капсулы), однако существуют препараты, выпускаемые в форме раствора для капельного дозирования (напр., меманейрин). Эти формы позволяют родственникам контролировать приверженность пациента назначенному лечению иногда даже без ведома самого больного, поскольку допускают смешивание с пищевыми продуктами и напитками с температурой до 150С.

На основе полученных в последнее десятилетие доказательств вовлечения в патогенез первичных нейродегенеративных заболеваний дефицита нейротрофических ростовых факторов (НРФ) разработана нейротрофическая стратегия терапии. Открытие нейротрофических эффектов церебролизина, сходных с активностью нервного фактора роста (NGF), вызвало новый интерес к этому препарату. Церебролизин способен редуцировать процесс аномального амилоидогенеза, препятствовать активации клеток нейроглии и продукции воспалительных цитокинов, тормозить процесс нейроапоптоза, стимулировать производство стволовых клеток — предшественников нейронов, а также рост дендритов и формирование синапсов, и таким образом препятствовать реализации различных патогенетических механизмов, ведущих к нейродегенерации и нейрональной гибели при БА. Достоверные симптоматические эффекты курсовой терапии церебролизином при лечении БА, так же как и безопасность его применения в высоких суточных дозах (20—30 мл в 100 мл физиологического раствора хлорида натрия по 20 в/в инфузий на курс), к настоящему времени доказана в ряде клинических плацебо-контролируемых исследований.

В качестве средств нейропротективного лечебного воздействия могут применяться, например, глиатилин, ацетил-L-карнитин, ницерголин и др. В качестве монотерапии они могут быть рекомендованы только для пациентов с мягкой деменцией (в виде чередующихся с ингибиторами холинэстеразы курсов лечения). Во всех остальных случаях они должны применяться только в качестве одного из компонентов комплексной патогенетической терапии, т. е. в сочетании с одним из ингибиторов холинэстеразы или мемантином. Так, ницерголин с успехом используется для лечения деменций различного генеза, а при БА он может быть использован в сочетании с препаратами патогенетической терапии, особенно у пациентов пожилого возраста, а также при смешанной форме БА.

Таким образом, терапия БА должна быть длительной, с использованием оптимальных дозах и соблюдением предписанного режима лечения. Для уменьшения нежелательных явлений и повышения приверженности лечению целесообразно использование новых форм препаратов и модифицированных схем приема. Эффективность терапии БА может быть повышена за счет комбинированной или сочетанной терапии. Для повышения комплаентности необходимо информировать семью пациента об эффективности лечения БА и целях долговременной терапии.