Лейкозы у детей

Лейкоз (лейкемия/гемобластоз) – это злокачественное заболевание крови, при котором нормальное костномозговое кроветворение замещается незрелыми (недифференцированными) опухолевыми (бластными) клетками, предшественниками клеток лейкоцитарного ряда. Лейкозы представляют собой диссеминированную опухоль кроветворной системы, при которой бластные клетки из костного мозга с током крови могут распространяться во все органы, вызывая в них инфильтрацию (метастазирование) и нарушение их функций. При отсутствии лечения и естественном течении лейкозы неизбежно приводят к фатальному исходу.

В зависимости от того, из каких клеток состоит субстрат опухоли, различают лейкозы острые и хронические.

Острые лейкозы – опухоли с полной остановкой дифференцировки кроветворных клеток, т. е - субстрат опухоли состоит из «молодых, незрелых» бластных клеток. Острые лейкозы начинаются остро, быстро прогрессируют, при отсутствии лечения приводят к смерти в течение нескольких месяцев. В крови обычно определяется большое количество бластных клеток.

Хронические лейкозы - субстратом опухоли являются созревающие и зрелые клетки. Начинаются постепенно и медленно прогрессируют, даже при отсутствии лечения больные могут прожить несколько лет. В крови выявляются обычно незрелые, но с тенденцией к созреванию клетки.

В зависимости от того, из каких клеток начинает развиваться клон бластных клеток выделяют лимфобластные лейкозы (из Т или В-лимфоцитов) и нелимфобластные (например, из миелоцитов).

Эпидемиология

Лейкозами болеют дети всех возрастов, но чаще встречается в возрасте 2–5 лет. У детей в 80% случаев встречается острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз составляет 20%, редко наблюдается хронический миелолейкоз (2-5%). Хронический лимфолейкоз у детей не описан. Несколько чаще заболевают лица мужского пола: гендерное соотношение составляет 1,6 : 1 для B-линейного и 4 : 1 для T-линейного острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). В настоящее время, применение современных программ лечения, позволяет добиться выживаемости 85–90% пациентов с острым лимфобластным лейкозом.

Причины развития лейкозов у детей

Мутации в родоначальной клетке приводят к тому, то клетка начинает интенсивно делиться (пролиферировать), образуя целый клон незрелых, недифференцированных бластных клеток, которые не могут выполнять своих функций. Большое количество таких клеток в костном мозге постепенно угнетают нормальные клетки-предшественники эритроцитов, тромбоцитов и гранулоцитов, что ведет к появлению соответствующих симптомов. Постепенно в костном мозге не остается ничего, кроме бластных клеток, которые начинают выходить из костного мозга в кровь. Причинами возникновения мутаций в «нулевой» клетке может быть вирусная инфекция (цитомегаловирус, вирус Эпштейн-Барр), воздействие радиации, некоторых химических веществ (бензольные соединения) и лекарственных препаратов. Риск возникновения лейкозов в несколько раз выше у пациентов с синдромом Дауна, с врожденными иммунодефицитами и апластическими состояниями.

Клиника

Лейкозы не имеют своей собственной клинической картины и протекают под «масками» различных заболеваний. Длительность анамнеза составляет от недель до нескольких месяцев. Симптоматика развивающегося лейкоза разнообразна, и может включать признаки костномозговой недостаточности, симптомы интоксикации и бластной инфильтрации.

К проявлениям недостаточности котного мозга относят: анемический синдром (бледность, слабость), геморрагический синдром в виде синяков и точечных кровоизлияний на коже, особенно в месте инъекций, возможны носовые кровотечения из-за развивающейся тромбоцитопении. Угнетение гранулоцитарного ростка (нейтрофилов) приводит к частым необъяснимым инфекциям, лихорадке у детей без катаральных явлений, неэффективности применения антибиотиков. Дети жалуются на слабость, боли в ногах или костях (оссалгии). При осмотре практически всегда увеличены лимфоузлы, размеры печени, начинает пальпироваться селезенка. К редким проявлениям относятся уплотнения или инфильтраты на коже - лейкемиды, гиперплазия десен. У мальчиков может быть увеличено одно яичко.

Иногда лейкоз может дебютировать с неврологических проявлений: нарушение зрения, походки, подчерка у ребенка, частых головных болей, иногда со рвотой. Это свидетельствует о нейролейкемии, т.е. попадании бластных клеток в нервную систему.

Диагностика

При подозрении на лейкоз ребенок должен быть срочно госпитализирован. Диагноз лейкоза должен быть подтверждён лабораторно с проведением пункции костного мозга и цитологического исследования аспирата костного мозга.

При подозрении на лейкоз обязательно проведение пункции костного мозга. Обнаружение в миелограмме более 25% лейкемических клеток, с доказанной лимфоидной дифференцировкой является основным критерием верификации (установления окончательного диагноза) острого лимфобластного лейкоза.

Костномозговая пункция у детей проводиться из крыльев или гребней подвздошных костей. Стернальная пункция у детей не рекомендована в качестве рутинного первичного метода из-за высокого риска сквозного прокола грудины и анатомических особенностей

После забора материала костного мозга и его подготовки проводится морфологическое исследование, с подсчетом количества и описанием бластных клеток. Кроме того, у всех пациентов проводится цитохимическое исследование костного мозга с рядом ферментов (миелопероксидаза, неспецифическая эстераза, кислая фосфатаза) для выявления принадлежности клеток определённой линии дифференцировки. Обязательным этапом диагностики является проведение мультипараметрической проточной цитометрии клеток костного мозга для определения клеточной принадлежности бластной популяции и прогноза заболевания. Заключительный этап - проведение цитогенетики и молекулярной генетики - определения количества хромосом и их структурных изменений (транслокация, инверсия, делеция): кариотипирование и исследование методом флуоресцентной in situ гибридизации (FISH), ПЦР.

У всех детей обязательно проводится спиномозговая пункция с исследованием ликвора. При цитозе более 5 клеток/мкл и наличии бластных клеток в цитопрепарате и/или симптомах поражения черепно-мозговых нервов, не связанных с другими заболеваниями, и/или наличия образования в ЦНС или оболочках по данным КТ/МРТ, пациенту ставят диагноз «лейкемическое поражения центральной нервной системы» - нейролейкоз.

Терапия лейкоза должна начинаться как можно скорее, оптимально — в течение 48–72 часов от момента поступления пациента в стационар после выполнения базового морфологического и иммунофенотипического подтверждения диагноза, поэтому этап диагностики острого лимфобластного лейкоза у детей не должен составлять более 3–4 дней.

Лечение

Основным методом лечения лейкозов, в том числе острого лимфобластного, является полихимиотерапия (ПХТ), принципами которой являются ударный метод введения препаратов, цикличность применения препаратов, интенсивность лечения, сочетание цитостатических препаратов.

Перед началом лечения проводят стратификацию (разделение) пациентов на терапевтические группы. Это позволяет выделить подгруппы пациентов с более низким или высоким риском развития рецидивов. Стратификация проводится на основании прогностических факторов, определенных при диагностике. Чаще всего пациентов разделяют на три группы риска: стандартный, промежуточный и высокий. К факторам, определяющим прогноз, относят: возраст ребенка, начальный (инициальный) лейкоцитоз, размер селезёнки, наличие/отсутствие нейролейкемии, эффект от лечения на 8 и 15 день, наличие транслокаций хромосом и др.

Этапы полихимиотерапии

В России лечение острого лимфобластного лейкоза проводится по протоколам группы Москва-Берлин (ALL-MB-2015) или группы BFM (ALL IC – BFM 2002), имеющим сравнимую эффективность. В части центров уже активно применяется и исследуется обновленный протокол ALL-MB-2019 и современные версии BFM. Основными этапами лечения является: индукционная (вызывание ремиссии) и постиндукционная химиотерапия: консолидация («закрепление» ремиссии), реиндукция/интенсификация, поддерживающая терапия. Обязательно проводится профилактика и лечение нейролейкемии: интратекальное (т.е. в спинномозговой канал) введение химиопрепаратов (метотрексат, цитозар, преднизолон) и краниальное облучение в ранние сроки от начала лечения. Общий срок лечения пациентов с острым лимфобластным лейкозом составляет в среднем 2 года.

Необходима адекватная сопроводительная терапия, в том числе профилактика синдрома лизиса опухоли, профилактика и лечение возникающих инфекций, нутритивная поддержка, а при необходимости – парентеральное питание, тщательное соблюдение баланса жидкости, противорвотная профилактика и терапия, тщательный уход за венозным катетером.

Критериями достижения полной ремиссии является 5% и менее бластных клеток в костном мозге, периферическая кровь без бластных клеток, а также отсутствие поражения других органов.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Проведение ТГСК показано всем больным высокого риска и больным с рецидивами острого лимфобластного лейкоза.

Другие методы терапии

В последнее время пристальное внимание оказывается иммунотерапевтическим подходам в терапии ОЛЛ. Одним из вариантов является использование би-специфичных антител – BiTE АТ, которые напрямую мобилизуют эффекторные Т-клетки для противоопухолевого действия. Появление иммунотерапевтических препаратов позволило существенно расширить возможности воздействия на сохраняющуюся популяцию бластных клеток. В отличие от химиотерапии, преимущественно воздействующей на быстро пролиферирующие клетки, иммунотерапия воздействует на все опухолевые клетки, независимо от их пролиферативной активности, что расширяет возможности терапии у рефрактерных пациентов из группы высокого риска.