Препараты висмута по-прежнему эффективны в борьбе с высокорезистентной хеликобактерной инфекцией

Устойчивость Helicobacter pylori (H. pylori) к антибиотикам растет во всем мире, и висмутовая квадротерапия рекомендуется в качестве схемы первой линии во многих областях. Целью этого исследования было изучение того, улучшит ли висмут показатель эрадикации (ER) штаммов H. pylori, устойчивых к кларитромицину/ метронидазолу/ левофлоксацину, и насколько дополнительной эффективности может достичь висмут.

Двумя независимыми рецензентами были систематически изучены базы данных PubMed, EMBASE, Web of Science и Cochrane Central для рандомизированных контролируемых испытаний до 15 января 2022 года. Объединенные ER штаммов H. pylori, устойчивых к кларитромицину/метронидазолу/левофлоксацину, сравнивались между висмутсодержащими и невисмутсодержащими терапиями. Объединенные коэффициенты риска (RR) с 95% доверительными интервалами (CI) были рассчитаны с использованием модели случайных эффектов.

Было включено восемь исследований, в которых приняли участие 340 человек. RR объединенных ER, сравненные между терапией, содержащей и не содержащей висмут, составили 1,83 для штаммов, устойчивых к кларитромицину (95% ДИ 1,16–2,89, объединенный ER: 76,9% против 36,6%, p = .009, I2 = 0%), 1,39 для штаммов, устойчивых к метронидазолу (95% ДИ 1,09–1,78, объединенный ER: 86,8% против 60,9%, p = .008, I2 = 37%), 2,75 для штаммов, устойчивых к двойному кларитромицину/метронидазолу (95% ДИ 1,01–7,52, объединенный ER: 76,9% против 18,2%, p = .05, I2 = 0%), и 1,04 для левофлоксацин-резистентные штаммы (95% ДИ 0,56-1,93, объединенный ER: 63,4% против 54,3%, p = .90; I2 = 60%). Висмут значительно увеличил ER штаммов с двойной резистентностью к кларитромицину, метронидазолу и двойной резистентностью на 40%, 26% и 59% соответственно. Анализ подгрупп продолжительности лечения показал, что значительно более высокая скорость эрадикации штаммов с антибиотикорезистентностью при терапии с висмутом, чем при терапии без висмута, наблюдалась только при 14-дневных схемах лечения, но не при 7-дневных схемах (p = .02 и .17 соответственно).

Висмут был наиболее эффективен в улучшении ER штаммов H. pylori с двойной резистентностью, за которыми следовали штаммы с резистентностью к кларитромицину и метронидазолу. Продление лечения может существенно повысить эффективность висмута в преодолении устойчивости к антибиотикам.

Han Z, Li Y, Kong Q, Liu J, Wang J, Wan M, Lin M, Lin B, Zhang W, Ding Y, Wang S, Mu Y, Duan M, Zuo X, Li YQ. Efficacy of bismuth for antibiotic-resistant Helicobacter pylori strains eradication: A systematic review and meta-analysis. Helicobacter. 2022 Dec;27(6):e12930. doi: 10.1111/hel.12930. Epub 2022 Sep 25. PMID: 36156332.

Одной из основных терапевтических проблем на протяжении многих десятилетий являлось лечение язвенной болезни и хронического гастрита, а также профилактика рака желудка. На сегодняшний день установлено, что эти заболевания в большинстве случаев обусловлены инфекцией Helicobacter pylori. Основные принципы диагностики и лечения хеликобактерной инфекции с позиций доказательной медицины сформулированы в серии Маастрихтских консенсусов, которые являются основой соответствующих национальных рекомендаций. Обновление положений Маастрихтского консенсуса и национальных рекомендаций является естественным процессом по мере проведения рандомизированных исследований и накопления новой информации. Очередной Маастрихт VI/Флорентийский консенсус проходил 27–28 сентября 2021 г. во Флоренции с участием 41 эксперта из 29 стран. Проведено обсуждение наиболее важных вопросов, касающихся менеджмента инфекции H. Pylori, включая диагностику, лечение, включая борьбу с резистентной инфекцией, а также оценку прогноза и канцеропревенцию.

Резистентность H. pylori к антимикробным препаратам является определяющим фактором эффективности существующих протоколов эрадикации микроорганизма. Возможной резистентностью H. pylori к амоксициллину, тетрациклину и рифабутину можно пренебречь, так как ее частота обычно не превышает 2%. К препаратам висмута формирование устойчивости H. pylori отсутствует. Что касается кларитромицина, фторхинолонов и метронидазола, то резистентность к этим препаратам встречается повсеместно и является ключевой проблемой в лечении хеликобактерной инфекции.

В предыдущих версиях консенсуса содержались настоятельные рекомендации начинать эрадикационную терапию с определения региональной резистентности H. pylori к кларитромицину, фторхинолонам и метронидазолу [Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA, et al. Management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut. 2017;66(1):6-30. DOI:10.1136/gutjnl-2016-312288]. Если отсутствие чувствительности к какому-либо антибиотику в субпопуляции встречается у 15% населения и чаще, резистентность считается высокой, и использование этого лекарственного средства (ЛС) при эрадикации нецелесообразно. Однако даже в условиях самых широких возможностей системы здравоохранении определение региональной антибактериальной резистентности H. pylori является не всегда выполнимой задачей.

В этой ситуации предлагается учитывать ряд косвенных показателей:

1) индивидуальный недавний анамнез пациента по приему антибиотиков;

2) эффективность протокола, намеченного для применения, по личному опыту врача в последние годы;

3) эффективность протокола, намеченного для применения, по личному опыту коллег, работающих в том же регионе.

Если нет информации об этих показателях, как и данных о резистентности к кларитромицину, эксперты советуют априорно считать, что она высокая. Начинать лечение в этом случае рекомендуется с висмутсодержащей квадротерапии (ВКТ). Отмечено значительное преимущество невисмутовой сопутствующей квадротерапиии над последовательным вариантом эрадикации в случае резистентных к кларитромицину штаммов H. pylori. Частота эрадикации при использовании этих схем терапии составляет 92 и 62% соответственно [Gisbert JP, McNichol AG. Eradication of Helicobacter pylori infection with non-bismuth quadruple concomitant therapy. In: AU Rahman, MI Choudhary, eds. Frontiers in anti-infective drug discovery Bentham science publishers, 2020; p. 1-34].

По данным Европейского регистра по лечению инфекции H. pylori, как ВКТ, так и сопутствующий вариант эрадикационного протокола обеспечивает успех более чем в 90% случаев во всех регионах Европы. Другие схемы лечения хеликобактерной инфекции не позволяют достичь такого высокого результата. Положения нового консенсуса закрепляют важный момент в борьбе с возможной резистентной хеликобактерной инфекцией - если тестирование индивидуальной чувствительности невозможно, рекомендуемым лечением 1-й линии в регионах с высокой (>15%) или неизвестной резистентностью к кларитромицину является квадротерапия с препаратом висмута.

Важно отметить, что по мнению ведущих отечественных гастроэнтерологов общими мерами, повышающими эффективность эрадикации H. pylori, являются увеличение продолжительности курса лечения, надлежащий выбор ИПП и его дозы, включение в схемы эрадикации висмута трикалия дицитрата, прием антибиотика в более высоких дозах, включение пробиотиков и ребамипида в схемы эрадикации, а также повышение приверженности больных лечению. Использование двойной дозы ИПП 2 раза в день, 2-недельная продолжительность лечения и некоторое увеличение суточной дозы метронидазола в протоколе ВКТ успешно применяется уже несколько лет во всем мире под названием «оптимизированная эрадикационная терапия».

Повышение приверженности пациентов лечению также является важной составляющей в борьбе с хеликобактерной инфекцией, так как ежедневно на протяжении курса лечения ВКТ существует необходимость приема более 30 таблеток в день. Если взаимодействие «врач–больной» ограничивается уровнем комплаенса, сложно ожидать успешной эрадикации в большинстве случаев.

Еще одним важным компонентом успеха является продолжительность эрадикационного курса. Согласно положению консенсуса Маастрихт VI, продолжительность квадротерапии с препаратами висмута должна составлять 14 дней, если 10-дневные протоколы одинаково эффективны, их можно применять. Возможность применения 10-дневных протоколов эрадикационной терапии существует, если результаты такого лечения в данном регионе удовлетворительные, т.е. частота эрадикации превышает 80%. Необходимость увеличения длительности лечения до 14 дней является одним из компонентов «оптимизированной» эрадикации.

Особое внимание уделено ситуации, когда эрадикация проводится у пациента в регионе, в котором не отмечается резистентности к кларитромицину. В таком случае квадротерапия с препаратами висмута или тройная терапия с кларитромицином могут быть рекомендованы в качестве эмпирического лечения 1-й линии, если эффективность такого варианта будет доказана.

Представленное исследование еще раз подчеркивает высокую эффективность висмут-содержащей эрадикационной терапии даже у высокорезистентных штаммах H. Pylori.