Современная медикаментозная терапия эндометриоза: возможности и ограничения
Эндометриоз — хроническое заболевание, которое встречается примерно у каждой десятой женщины репродуктивного возраста [1,2]. Рассмотрим современные возможности медикаментозной терапии и факторы, определяющие выбор долгосрочной терапевтической стратегии, с опорой на отечественные и зарубежные клинические рекомендации [1,3,18], включая:
- Рекомендации Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (European Society of Human Reproduction and Embryology, ESHRE), 2022
- Рекомендации Национального института здоровья и совершенствования медицинской помощи Великобритании (National Institute for Health and Care Excellence, NICE) по диагностике и лечению эндометриоза, 2025 год.
Эндометриоз: масштаб и актуальность проблемы
По оценке ВОЗ, сегодня эндометриозом страдают около 190 млн женщин во всем мире [2]. Патология способна существенно снижать качество жизни, ограничивать повседневную и социальную активность и влиять на трудоспособность пациенток [4].
Диагностика заболевания затруднена: клинические проявления вариабельны, выраженность симптомов не всегда соответствует распространенности поражения, а некоторые пациентки могут не иметь характерной симптоматики [4]. По данным исследований, установка диагноза в среднем занимает около 7 лет, а в отдельных исследованиях достигает 10–12 лет [5,6].
Не менее сложной задачей остается лечение.
Таким образом, эндометриоз требует длительного ведения. При отсутствии ближайших репродуктивных планов важное место в ней занимает гормональная супрессивная терапия, направленная на контроль боли и других симптомов заболевания [1]. После хирургического лечения продолжительная гормональная супрессия также может снижать риск рецидива: в систематическом обзоре и метаанализе ее применение было связано со снижением риска рецидива эндометриоза на 59% по сравнению с выжидательной тактикой или плацебо (ОР 0,41; 95% ДИ 0,26–0,65) [4] (рисунок 1). Поэтому при выборе медикаментозной терапии принципиальное значение имеют не только эффективность препарата, но и возможность его длительного применения, переносимость, безопасность и соответствие индивидуальным целям лечения.
Рисунок 1. Продолжительная гормональная супрессия ассоциирована со снижением риска рецидива на 59% [4]
Общие принципы медикаментозной терапии эндометриоза
Есть три основные задачи лечения:
И все эти задачи должны решаться при сохранении приемлемой переносимости терапии.
При выборе лечения необходимо также учитывать репродуктивные планы пациентки, предшествующую терапию, включая нежелательные реакции на лекарственные препараты [1].
Важное место в долгосрочной стратегии занимает профилактика рецидивов после хирургического лечения. Так, пациенткам после оперативного лечения эндометриомы, не планирующим беременность в ближайшее время, Европейское общество репродукции человека и эмбриологии. ESHRE рекомендует длительную гормональную терапию для вторичной профилактики рецидива эндометриомы и связанных с эндометриозом симптомов [1]. После хирургического лечения также может применяться послеоперационная гормональная терапия для улучшения контроля боли [1].
Боль при эндометриозе
Боль - ведущий симптом, снижающий качество жизни при эндометриозе [7]. Такая боль имеет сложный генез: могут участвовать в ее формировании участвовать ноцицептивные механизмы, периферическая и центральная сенситизация. Дополнительный вклад могут вносить миофасциальная дисфункция и повышенный тонус мышц тазового дна.
При хронической боли постепенно могут происходить изменения центральной обработки болевых сигналов. Это объясняет, почему у части пациенток подавление активности очагов эндометриоза не приводит к полному исчезновению боли.
Фармакотерапия эндометриоз-ассоциированной боли
От первой линии к эскалации терапии
Основу медикаментозного лечения составляет гормональная терапия. К ее вариантам относятся комбинированные оральные контрацептивы (КОК), гестагены, агонисты и антагонисты гонадотропин-рилинг гормона (ГнРГ) [1].
КОК и гестагены могут использоваться для уменьшения эндометриоз-ассоциированной боли и формируют первую ступень гормональной терапии.
Агонисты ГнРГ из-за профиля нежелательных реакций ESHRE рекомендует рассматривать преимущественно как вторую линию, например, при недостаточной эффективности КОК или гестагенов. Аналогичный принцип в рекомендациях ESHRE применяется и к антагонистам ГнРГ [1].
При недостаточном контроле симптомов необходимо оценить приверженность лечению, переносимость, возможные альтернативные механизмы боли и целесообразность хирургического вмешательства. Выбор между медикаментозным и хирургическим лечением должен осуществляться совместно с пациенткой с учетом индивидуальной эффективности, рисков, предпочтений, стоимости и доступности лечения [1].
КОК в лечении эндометриоза
Широко используются благодаря способности подавлять овуляцию и менструальную активность. ESHRE рекомендует комбинированные гормональные контрацептивы для уменьшения дисменореи, диспареунии и неменструальной боли, ассоциированных с эндометриозом [1]. К преимуществам КОК относятся возможность длительного применения, контрацептивный эффект и контроль менструального цикла.
При выраженной дисменорее вместо циклического может использоваться непрерывный режим приема КОК [1]. Супрессия менструаций позволяет уменьшить число эпизодов циклической боли и представляет особый интерес у пациенток, которым контрацепция необходима одновременно с контролем симптомов эндометриоза. Традиционно при эндометриозе применяются КОК, содержащие этинилэстрадиол в сочетании с различными гестагенами, в частности левоноргестрелом. При этом современные рекомендации не выделяют какую-либо одну комбинацию КОК как предпочтительную: выбор препарата определяется индивидуальным профилем эффективности, переносимости и риска [1].
В последние годы расширяются возможности выбора эстрогенного компонента КОК. В частности, появились данные об эффективности комбинации эстетрола (E4) и дроспиренона при эндометриоз-ассоциированной боли.
Расширяются и возможности выбора состава КОК. В частности, появились данные об эффективности комбинации эстетрола (E4) и дроспиренона при эндометриоз-ассоциированной боли. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 162 пациенток применение E4 15 мг/дроспиренона 3 мг в течение 24 недель обеспечивало более выраженное уменьшение максимальной тазовой боли по сравнению с плацебо в 4 раза. Частота ответа с уменьшением боли ≥50% составила 36,4% против 12,3% в группе плацебо [9] (рисунок 2). Однако накопленный опыт применения этой комбинации при эндометриозе пока существенно меньше, чем традиционных эстроген-гестагенных схем.
Рисунок 2. Длительная терапия диеногестом: динамика общего улучшения [9]
Выбор КОК требует оценки индивидуального риска нежелательных явлений и противопоказаний к эстрогенсодержащей терапии. Особое значение имеет риск венозных тромбоэмболических осложнений; КОК противопоказаны или требуют альтернативной стратегии, в частности, при мигрени с аурой, некоторых тромбофилиях и наличии ряда сердечно-сосудистых факторов риска. При наличии противопоказаний к эстрогенам альтернативой могут быть прогестагенные схемы; выбор конкретного препарата определяется индивидуальным профилем риска и переносимости.
На переносимость и приверженность терапии также могут влиять головная боль, изменения настроения, сексуального желания и характера кровотечений.
Гестагены в лечении эндометриоза
Наряду с КОК занимают одно из ключевых мест в медикаментозном лечении эндометриоз-ассоциированной боли. ESHRE дает сильную рекомендацию по их применению, при этом выбор конкретного препарата должен учитывать различия в профиле нежелательных реакций [1].
Одним из наиболее изученных препаратов этой группы является диеногест (ДНГ) в дозе 2 мг/сут. Его действие не ограничивается центральным подавлением гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси и умеренным снижением продукции эстрадиола. Диеногест оказывает непосредственное воздействие на эндометриоидную ткань, способствуя децидуализации и последующей атрофии очагов. В экспериментальных исследованиях также показаны его антипролиферативные, противовоспалительные эффекты. Кроме того, препарат уменьшает воспаление и подавляет ангиогенез [10,11].
Важная особенность препарата – умеренная супрессия выработки эстрогенов: концентрация эстрадиола сохраняется на низком физиологическом уровне, тогда как овариальная активность подавляется. После прекращения приема диеногеста овуляция быстро восстанавливается [12].
Возможность длительного применения ДНГ подтверждается клиническими данными. В исследовании продолжительностью 52 недели доля пациенток с выраженным или умеренным общим улучшением увеличилась с 72,5% через 24 недели до 90,6% через 52 недели терапии. Имеются также наблюдательные данные об эффективности терапии продолжительностью до 108 месяцев [20].
При длительной терапии необходимо учитывать влияние препарата на минеральную плотность костной ткани (МПКТ). В 52-недельном исследовании снижение МПКТ поясничного отдела позвоночника составило в среднем 1,7%; при этом после первых 24 недель дальнейшего кумулятивного снижения не отмечалось [13]. В другом исследовании снижение МПКТ поясничного отдела достигало 2,7% через год терапии, однако у пациенток, продолжавших лечение ≥2 лет, дальнейшего значимого снижения по сравнению с первым годом не выявлено [14].
Другие гестагены. Для лечения эндометриоз-ассоциированной боли могут использоваться и другие гестагены, включая норэтистерона ацетат и медроксипрогестерона ацетат. Выбор определяется доступностью препарата, противопоказаниями, необходимостью контрацепции и индивидуальной переносимостью. Отдельную возможность представляет локальная гестагенная терапия: левоноргестрел-высвобождающая внутриматочная система (ЛНГ-ВМС) рекомендована ESHRE для уменьшения эндометриоз-ассоциированной боли [1].
Агонисты ГнРГ в лечении эндометриоза
Обеспечивают выраженное подавление функции яичников и эффективны в отношении эндометриоз-ассоциированной боли [1]. Однако после первоначальной стимуляции рецепторов ГнРГ развивается их десенситизация с выраженным снижением продукции эстрогенов. Именно гипоэстрогенизм определяет основные ограничения этого класса: приливы, сухость слизистых, снижение либидо и потерю МПКТ.
По этой причине ESHRE рассматривает агонисты ГнРГ преимущественно как терапию второй линии, например при недостаточной эффективности гормональных контрацептивов или гестагенов [1]. Для уменьшения гипоэстрогенных симптомов и профилактики потери костной массы рекомендуется рассматривать сочетание агонистов ГнРГ с дополнительной гормональной терапией [1].
Высокую анальгетическую эффективность этого подхода подтверждают и новые сравнительные данные. В сетевом метаанализе 31 РКИ с участием 8665 пациенток наибольшая величина эффекта в отношении эндометриоз-ассоциированной тазовой боли по сравнению с плацебо была получена для комбинации агониста ГнРГ лейпролида с КОК (SMD −1,40; 95% ДИ от −2,41 до −0,38). Статистически значимое уменьшение боли по сравнению с плацебо также было показано при применении диеногеста (SMD −1,20), лейпролида в монотерапии (SMD −1,05) и КОК (SMD −0,67) [15]. Вместе с тем результаты сетевого метаанализа не означают, что такая комбинация должна рассматриваться как универсально предпочтительная терапия: выбор второй линии по-прежнему определяется балансом эффективности и переносимости, а также рисками длительной гипоэстрогенной супрессии.
Пероральные антагонисты ГнРГ: новые возможности терапии эндометриоза
Появление пероральных антагонистов ГнРГ расширило возможности лечения эндометриоз-ассоциированной боли. В отличие от агонистов ГнРГ, они непосредственно и конкурентно блокируют рецепторы ГнРГ, обеспечивая быстрое дозозависимое подавление секреции гонадотропинов и продукции эстрадиола без первоначального всплеска гормональной активности [1]. Степень супрессии при этом зависит от дозы, что позволяет поддерживать уровень эстрадиола в диапазоне, достаточном для уменьшения симптомов при ограничении выраженности гипоэстрогенных эффектов. Метаанализ клинических исследований подтвердил эффективность пероральных антагонистов ГнРГ в отношении эндометриоз-ассоциированной боли и дисменореи [17].
Первым представителем класса, одобренным для лечения умеренной и тяжелой боли, связанной с эндометриозом, стал элаголикс (не зарегистрирован в РФ). Применяются два режима — 150 мг 1 раз/сут или 200 мг 2 раза/сут; выбор дозы и продолжительности терапии зависит от выраженности симптомов и риска снижения минеральной плотности костной ткани [16].
Следующим этапом развития класса стали схемы, сочетающие антагонист ГнРГ с дополнительной гормональной терапией. Релуголикс (не зарегистрирован в РФ) применяется в фиксированной комбинации с эстрадиолом и норэтистерона ацетатом. В апреле 2025 года NICE рекомендовал эту комбинацию как один из вариантов лечения симптомов эндометриоза у взрослых пациенток репродуктивного возраста, ранее получавших медикаментозное или хирургическое лечение [4]. Клинические исследования показали уменьшение боли по сравнению с плацебо [19] (рисунок 3).
Рисунок 3. Ответ на терапию эндометриоза плацебо и релуголикс + гормональная терапия [19]
В июне 2025 года NICE также рекомендовал линзаголикс (не зарегистрирован в РФ) в сочетании с дополнительной гормональной терапией пациенткам репродуктивного возраста с предшествующим медикаментозным или хирургическим лечением эндометриоза. Рекомендованная схема предусматривает применение линзаголикса 200 мг/сут в сочетании с эстрадиолом и норэтистерона ацетатом. В исследованиях такая терапия уменьшала дисменорею и неменструальную тазовую боль по сравнению с плацебо.
Таким образом, пероральные антагонисты ГнРГ позволяют сочетать эффективную супрессию функции яичников с более управляемым воздействием на уровень эстрогенов. При этом сохраняется характерный для класса компромисс: более выраженная гормональная супрессия обеспечивает больший эффект в отношении боли, но одновременно повышает риск гипоэстрогенных нежелательных явлений [17]. Применение дополнительной гормональной терапии позволяет уменьшить выраженность этих эффектов и создает возможности для более длительного лечения.
Ограничения гормональной терапии: эффективность в обмен на длительную супрессию
Профиль нежелательных реакций существенно различается между классами препаратов и должен учитываться при выборе долгосрочной терапии [1].
| Группа | Наиболее значимые ограничения |
|---|---|
| КОК | Изменение характера менструальных кровотечений, головная боль, тошнота, масталгия; для эстрогенсодержащих препаратов – риск тромбоэмболических осложнений и наличие соответствующих противопоказаний |
| Гестагены | Изменение характера кровотечений, головная боль, изменения настроения, акне, увеличение массы тела; профиль нежелательных реакций зависит от конкретного гестагена |
| Агонисты ГнРГ | Приливы и другие проявления гипоэстрогенизма, снижение МПКТ; дополнительная гормональная терапия позволяет уменьшить эти риски |
| Антагонисты ГнРГ | Дозозависимые гипоэстрогенные эффекты, включая приливы и снижение МПКТ; при ряде схем используется дополнительная гормональная терапия |
Особого подхода требуют пациентки, у которых последствия длительной гормональной супрессии могут иметь дополнительное клиническое значение. У подростков первой линией гормональной терапии ESHRE считает гормональные контрацептивы или гестагены, однако при выборе необходимо учитывать потенциальное влияние некоторых препаратов на формирование пиковой костной массы [1]. Поэтому предпочтение следует отдавать вариантам терапии с минимальным влиянием на костную ткань, а препараты, вызывающие выраженный гипоэстрогенизм, использовать только при недостаточной эффективности терапии первой линии и после оценки потенциальной пользы и риска [1].
У пациенток с повышенным риском снижения МПКТ состояние костной ткани также следует учитывать при выборе и продолжительности терапии, особенно при использовании препаратов, вызывающих выраженный гипоэстрогенизм. В комбинации с агонистами ГнРГ рекомендуется дополнительная гормональная терапия, направленная на профилактику потери костной массы и уменьшение гипоэстрогенных симптомов [1].
Отдельного подхода требует эндометриоз в постменопаузе. Заболевание может сохранять активность и после прекращения менструальной функции. При появлении признаков эндометриоза и/или боли ESHRE предлагает рассматривать хирургическое лечение, в том числе для гистологического подтверждения диагноза; при невозможности операции для лечения эндометриоз-ассоциированной боли могут рассматриваться ингибиторы ароматазы [1].
Негормональная терапия эндометриоза
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) единсттвенная группа обезболивающих, включенная клинические рекомендации. Они могут использоваться для уменьшения эндометриоз-ассоциированной боли — самостоятельно или в дополнение к другим методам лечения [1]. Их действие связано с подавлением синтеза простагландинов, участвующих в формировании воспаления и боли, что определяет место НПВП прежде всего в купировании болевого синдрома, в том числе дисменореи. Доказательная база их эффективности именно при эндометриозе остается ограниченной: в рекомендациях ESHRE применение НПВП для уменьшения боли имеет статус слабой рекомендации [1].
Таким образом, при длительном ведении пациентки оптимальным становится не препарат с максимальной степенью гормональной супрессии сам по себе, а терапия, позволяющая поддерживать контроль симптомов при приемлемом профиле безопасности и переносимости.
*Не зарегистрирован в РФ.
Источники и сокращения
ESHRE — Европейское общество репродукции человека и эмбриологии (European Society of Human Reproduction and Embryology); NICE — Национальный институт здоровья и совершенствования медицинской помощи Великобритании (National Institute for Health and Care Excellence); ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения; КОК — комбинированные оральные контрацептивы; ГнРГ — гонадотропин-рилизинг гормон; ДНГ — диеногест; МПКТ — минеральная плотность костной ткани; ЛНГ-ВМС — левоноргестрел-высвобождающая внутриматочная система; НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты; РКИ — рандомизированные клинические исследования; SMD — стандартизированная разница средних; ДИ — доверительный интервал; ОР — отношение рисков; E4 — эстетрол.
Доступно только врачам